作者 | 《Science》杂志 发表时间 | 2023-12-15 来源 | ScienceAAAS 公众号
每一年，《科学》杂志的编辑团队都会评选出年度十大科学突破，其中包括一项科学突破冠军奖以及九项科学突破入围奖。它们代表这一年中最重大的科学发现、科学进展及未来趋势。现在，让我们一起来揭晓2023年度的十大科学突破榜单吧！
2023年度十大科学突破之首：减肥药GLP-1有望战胜肥胖
Jennifer Couzin-Frankel
在一项大型试验中，GLP-1药物被证明也能改善心脏健康，其有望治疗更广泛的疾病。
肥胖既是一场个人的战斗，也是一场全民健康危机。在美国和欧洲，分别有大约70%和超过50%的成年人受到超重的影响，而在中国，这一数字约为34.8%。对脂肪的“指控”可能是致命的——肥胖被认为是2型糖尿病、心脏病、关节炎、脂肪肝和某些癌症的诱因。（体重指数BMI=体重（kg）/身高（m）的平方，指数大于25和30分别被定义为超重与肥胖；而针对中国人群体质，这一标准则为24与28。）
然而，针对肥胖的药物治疗却有着一段令人遗憾的过去。它往往与减肥的社会压力以及人们普遍认为肥胖反映了意志力薄弱交织在一起。从20世纪40年代针对女性销售的含有安非他命和利尿剂的“彩虹减肥药”，到20世纪90年代引发了灾难性的心脏和肺部疾病的减肥药芬芬（fen-phen）的兴起和衰落。历史上人们一直未能找到安全且成功的减肥药。
但现在，一类新的疗法正在打破陈规，人们对其可能降低肥胖率及治疗相关慢性疾病抱有极大希望。这些药物模拟了一种名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的肠道激素，它们正在以令人兴奋和不安的方式重塑医学、流行文化，甚至影响全球股市。
GLP-1最初是为治疗糖尿病开发的，它可显著减轻体重，且副作用大多可控。GLP-1的减肥机制是通过与胃肠道GLP-1受体结合，抑制胃肠蠕动、延缓胃排空；并通过与中枢GLP-1受体结合，增强饱腹感、抑制食欲。今年，临床试验发现，它们还可以减轻心力衰竭的症状以及降低心脏病发作和中风的风险。这是迄今最令人信服的证据，证明这些药物除了减肥之外还有其他主要的健康益处。基于这些原因，《科学》杂志将GLP-1药物评选为2023年度十大科学突破之首！
GLP-1的起源与迭代
GLP-1的故事经过了几十年的发展，起初，它与对抗脂肪无关。20世纪80年代初，研究人员在研究糖尿病和血糖调节时发现了GLP-1。
第一种GLP-1药物是艾塞那肽（Byetta），2005年被批准用于治疗2型糖尿病。令人惊讶的是，它的来源并不是人类激素，而是从巨型蜥蜴的毒液中提取的一种类似肽。大约5年后，诺和诺德公司发布了利拉鲁肽（Victoza），以人类GLP-1激素为模型。它最初也是一种糖尿病药物，但后来在2014年末，美国食药监局批准其可用于治疗肥胖。
直到2年前，诺和诺德的下一代产品，司美格鲁肽在美国获批用于体重管理，这类药物才真正火了起来。与其上一代产品相比，司美格鲁肽仅需每周注射一次，而无需每天注射。在一项关键的试验中，使用该药物的人在大约16个月内体重减轻了15%，这是前所未有的。
自此，这种狂热愈演愈烈。根据美国的电子健康记录，今年美国有1.7%的人使用了Wegovy或Ozempic（二者主要有效活性成分均为司美格鲁肽）。诺和诺德公司的市值现已超过了其所在国丹麦的国内生产总值。
但在这些飙升的销售额中，隐藏着一个至关重要的问题：GLP-1药物真的能保护肥胖患者的健康吗？在今年，我们得到了答案：是的。
今年8月，一项针对529名肥胖和心力衰竭患者的试验发现，使用司美格鲁肽的患者在1年后心脏的改善是安慰剂对照组的几乎两倍。与此同时，诺和诺德宣布，在一项针对17,000名超重和心血管疾病患者的更大规模试验中，使用司美格鲁肽的患者的心脏病发作和中风的风险比安慰剂组低20%；这项研究发表在今年11月的《新英格兰医学杂志》上。这些试验首次表明，GLP-1药物对健康的益处超出了减肥本身。
探索潜能与警惕副作用
GLP-1药物的使用范围正在以其发明者无法想象的方式迅速扩大。因用药患者描述他们在接受治疗时对于酒精和烟草的渴望减少，研究人员开展了其针对药物成瘾的试验。而基于GLP-1药物可针对大脑炎症的证明，临床试验也在测试其用于治疗阿尔茨海默病和帕金森病的潜能。
但医学上的突破很少是直截了当的，围绕GLP-1的热情也带有不确定性，人们甚至发现了一些不祥之兆。就像几乎所有的药物一样，这些畅销药也有副作用和未知因素，包括恶心和其他胃肠道问题在内的并发症导致一些患者放弃用药。9月，美国监管机构更新了Ozenpic的药品标签，以表明其存在导致肠梗阻的潜在风险。10月，一个加拿大研究团队报告称，出现这种并发症以及胰腺炎的几率增加。
2022年的一项研究报告称，司美格鲁肽促进了肥胖青少年群体平均16%的体重降低。这项研究带来了希望，但也令人担忧。医生们担心那些不超重不肥胖的人群也会通过药物治疗来减肥。
并且我们还有一个重要的问题是：GLP-1是必须终身服用的药物吗？
目前看来，尽管没有定论，但答案也许是肯定的。研究人员报告称，在人们停止治疗一年后，其减轻的体重的三分之二又反弹了回来。对于越来越多将肥胖视为慢性疾病的研究人员来说，持续治疗的必要性并不奇怪。但这些药物高昂的价格也令人望而却步——每月用药的价格超过1,000美元。
下一个展望
在这种背景下，下一章已经展开：模拟多种激素的疗法似乎具有更显著的减肥效果。其中一种是礼来公司的替尔泊肽。在2022年获批治疗糖尿病后，又于今年11月在美国获得减肥批准。一项大型临床试验报告称，使用该药的人体重最多减轻了21%。
随着GLP-1故事的继续，有一件事是明确的：这些新疗法不仅重塑了肥胖的治疗方式，而且重塑了人们对肥胖的理解：将其视为一种源于生物学的慢性疾病，而不仅仅是简单的意志力薄弱——这一崭新的理解与药物研发同等重要。
其余九项《Science》年度科学突破分别是：
抗体疗法在减缓阿尔茨海默病方面取得进展
Jennifer Couzin-Frankel
医学对全世界数千万阿尔茨海默病患者而言几乎没有什么帮助，为数不多的获批疗法也只针对于症状。但在今年1月，美国监管机构批准了第一种药物，该药物通过解决疾病的潜在生物学问题，明显减缓了患者认知能力的下降；相关的第二种治疗方案也紧随其后。虽然二者都不能彻底治愈该疾病，且都存在严重风险，但它们还是为患者和家人带来了新的希望。
阿尔茨海默病患者的大脑中有一种名为β淀粉样蛋白的缠结蛋白质团，多年来，科学家们一直在争论去除它们是否有助于患者。此前的各种疗法均以失败告终。但在一项新的为期18个月的关键试验中，与安慰剂组相比，这种名为lecanemab的抗淀粉样单克隆抗体，将认知能力的丧失减缓了27%。这足以说服美国和之后的日本监管机构批准它。而在今年夏天的试验结果中，另一种同样针对脑淀粉样蛋白的抗体治疗药物多奈单抗，在略有不同的患者群体中，与安慰剂组相比，将认知能力下降的速度减缓了35%，美国随时可能批准其上市。这两种疗法均为静脉注射。
尽管阿尔茨海默病的研究人员、医生和患者都在庆祝，但他们也看到了黑暗的一面：药物治疗带来的脑肿胀和脑出血的风险，在极少数情况下将会是致命的。
在阿尔茨海默病患者群体权衡抗淀粉样药物的益处和风险的同时，人们也渴望获得更多的数据和信息。认知迟钝的适度改善能随着治疗的时间而增长吗？还有，如果这些治疗足够早地给予疾病高危人群，是否可以延缓症状的出现呢？
新的抗体疗法可能会减缓阿尔茨海默病患者大脑的神经退行性病变 JAMES CAVALLINI/SCIENCE SOURCE
寻找天然氢源的热潮
Eric Hand
1859 年，Edwin Drake将20米的铸铁管插入了美国宾夕法尼亚州泰特斯维尔城（Titusville）的地下，找到了石油。这口井开启了美国寻找石油的热潮并改变了世界。今年我们则见证了另一场能源热潮的开始。与石油不同，这场热潮基于地球内部自然产生的氢气，这种气体可能会成为气候的解药，而不是毒药。
传统的地质学认为地球上不应储存着任何氢气。由于氢气富含化学能且具有反应性，研究人员认为在地球地壳中，大部分氢气将被微生物消耗或转化为其他化合物。但令人惊讶的是它竟然存在于这么多地方，这也引发了新的假设。一些人认为它是从地球核心泄漏出来的，或者是因地壳中放射性元素将水分子打破而产生的。但许多研究人员相信，在高温高压下，当水与富含铁的矿物质发生反应时，氢气就会生成。
这场能源热潮的诞生还可以追溯到另一个不起眼的城镇：马里共和国的布拉克布古（Bourakébougou）。2012年，工程师们拔掉了在1987年由一根香烟引发爆炸后用水泥封闭的一个钻孔，发现它喷出的气体98%是氢气。人们由此连了一台发电机，为该村庄提供了第一批电力，而产生的废物只有水。奇怪的是，经过十年的抽取后，钻孔中的气体压力并没有下降，这表明地底深层正源源不断地补充氢气。
受这一发现的启发，勘探队现在在除南极洲以外的每个大陆都发现了大量氢气储备的迹象。风险投资正涌向如Koloma这样的初创公司。该公司7月份手握9,100万美元的资金走向市场，其中包括比尔·盖茨设立的突破能源基金的投资。9月份，美国地质调查局在雪佛龙和英国石油公司的支持下启动了一个研究联盟，而美国能源高级研究署也启动了一项价值2,000万美元的天然氢研发计划。
美国地质调查局一项未发表的研究表明，地球上可能储存有1万亿吨氢气，足以满足未来数千年燃料和肥料不断增长的需求。
美国北卡罗来纳州沿海的激光雷达地图上有数公里宽的圆形凹陷，其中可能包含地底的氢气渗漏Viacheslav Zgonnik; JAMES CAVALLINI/SCIENCE SOURCE
在全球机构中系统性改变职业早期科学家的待遇
Katie Langin
DANIELVILLENEUVE/ISTOCK.COM
接近美洲远古人类定居的历史真相
Lizzie Wade
美洲的人类历史故事可能迎来了新的起点。此前人们认为，最早的美洲移民是通过曾经连接白令海峡的陆地从亚洲迁徙而来，大约在16,000年前沿着太平洋海岸向南行进。但在今年，研究人员验证了另一个引人注目的结论，将这一时间提前了至少5,000年。
此前就有一些遗址暗示人类可能在标准理论所认定的时间之前进行了迁徙。例如，来自智利南部的削制石器和烧焦的动物骨头可以追溯到18,500年前，而墨西哥一个洞穴中的疑似石器可以追溯到26,000年前。但是这些发现并没有提供有人类活动的明确证据，因此大多数考古学家仍对此持怀疑态度。
在2021年，在美国新墨西哥州白沙国家公园工作的研究人员宣布了一个或许是颠覆性的发现：在一座古老湖泊泥泞的岸边留存有明显的人类足迹，其可追溯到21,000到23,000年前。这些足迹周围的相同地层中留存有一些草本水生植物的种子，研究人员通过放射性碳测年法推断了其年代。但这些种子可能从溶解在湖水中的沉积物里吸收了更为古老的碳元素而增加了它们的测量年代，因此学界仍存在疑虑。于是，白沙团队使用了来自陆生植物的花粉和嵌入在足迹之间以及下方的沉积物中的石英颗粒重新确定了足迹的年代。他们在十月份报告称，新的测定年代与最初论文完全吻合。
如果这一时间是正确的，这些足迹则是在上一冰河时代的顶峰时期留下的。当时冰川覆盖了加拿大，这说明人类必定是在这些冰川形成之前进入了美洲。今年对这一足迹年代的重新确定可能引发考古学家对其他有争议的遗址重新进行评估，并可能促使人们更快地挖掘其他冰河时代的沉积物，以寻找更多的证据和惊喜。
在美国新墨西哥州一座古老湖泊沿岸留下的足迹，或许证明人类抵达美洲的时间比考古学家所认为的早5,000年 NATIONAL PARK SERVICE
地球的碳泵正在减速运行
Paul Voosen
威德尔海（Weddell Sea）的浓密咸海水有助于推动南大洋的水向深层循环。然而，来自南极洲的冰川融水似乎正在减缓洋流的流速A. Trayler-Smith/Greenpeace/Panos/Redux
巨型黑洞合并产生的星际信号在无声轰鸣
Daniel Clery
今年，天体物理学家捕捉到了人们长期寻找的一种微弱的宇宙轰鸣声。它事实上是宇宙中两个超大质量的黑洞相互环绕、紧密摩擦所产生的引力波。这一观测是迄今为止对这些庞大黑洞双星系统存在的最有力支持，其也体现了利用来自遥远恒星的信号来探测引力波是一种强有力的观测手段。
AURORE SIMONNET/NANOGRAV COLLABORATION
AI辅助天气预报的发展
Paul Voosen
气象学家用现代计算机模拟未来的大气状态，创造了现代的数值天气预测学科。尽管现在这门学科变得越发复杂且精密，可以提前几周时间做出可靠的天气预测，但它的原理仍与从前一样：使用大量的计算能力来求解控制大气的流体动力学方程。
经过使用40年间的天气数据和模型训练，AI现在可以以惊人的准确性预测飓风的路径 ALEX GERST/NASA
抗击疟疾的新希望
Gretchen Vogel
今年，在通过疫苗来抗击疟疾的道路上有两个振奋人心的消息。经过大规模的评估，全球第一种抗疟疾疫苗Mosquirix确能显著降低幼儿的死亡率。幼儿是面对该疾病最脆弱的群体之一，仅在撒哈拉以南的非洲地区每年就有近47万幼儿因疟疾而死。现在，随着世界卫生组织的批准，名为R21（或MatrixM）的第二种疫苗也加入了抗击疟疾的行列。它的设计与Mosquirix类似，但生产成本更低、产量更大。它有助于填补疟疾疫苗供需之间的巨大缺口，每年能防止数万名儿童的死亡。
肯尼亚基里菲县医院的产妇儿科病房住有许多患疟疾的儿童。研究人员在该城市进行了R21疫苗的临床试验
Luis Tato/eyevine/Redux
百亿亿次超级计算时代的来临
Robert F. Service
经过十多年的努力，今年终于迎来了百亿亿次级的计算科学时代。美国橡树岭国家实验室的Frontier计算机成为首台向科学用户开放的公认百亿亿次级计算机，它能以每秒一百亿亿次运算的速度解决从气候到材料等领域的挑战。
像美国橡树岭国家实验室的Frontier这样的百亿亿次级计算机为许多科学领域带来了前所未有的计算能力Oak Ridge National Laboratory
2023 年度四大失败（breakdowns）
《科学》同时公布了 2023 年度的四大失败（breakdowns）。室温超导乌龙位列其中，既包括美国物理学家 Ranga Dias 的多篇论文因数据真实性问题被撤稿，也包括韩国科学家声称能实现室温超导的 LK-99 被多项研究推翻。
另外三大失败分别为：美国南极计划（USAP）因性骚扰和疫情等问题被缩减、新冠“余震”以及大批科学家退出推特且推特停止与研究人员共享数据。
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